最全梳理EGFR基因突变和对应的靶向药物

1. 最全梳理EGFR基因突变和对应的靶向药物

一、EGFR基因的突变位点
肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的80%左右。目前，晚期NSCLC的标准治疗为含铂的双药联合化疗。但化疗药物对改善晚期NSCLC患者的生存期方面作用有限。在非小细胞肺腺癌里，EGFR基因的突变频率非常高，尤其是亚裔非吸烟的女性患者。针对EGFR基因的突变位点和相对应的靶向药物也研究的比较清楚。


图1：EGFR基因突变位点及对药物的指导
如上图所示，EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子的非移码缺失突变约占45%，21号外显子的L858R点突变占40-45%，这两种突变被称为常见突变。其他的突变被称为罕见突变。需要注意的EGFR基因有药物敏感突变，也就是突变后可以使用某种靶向药物，也有耐药位点，即突变后对某种靶向药物耐药（如T790M突变就是一个耐药位点，而且占了50%左右的突变频率）。
 
二、EGFR的第一代靶向药物
如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点，也就是19号外显子的非移码缺失，或21号外显子的L858R错义突变，可以考虑使用第一代EGFR靶向药物，也就是吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和埃克替尼（凯美钠）。当然也不是说存在这些基因突变位点就一定有效，也有可能存在其他耐药位点，如下游的KRAS、BRAF等激活突变，以及HER2、c-MET等基因的突变造成旁路激活。因此患者在选择做EGFR基因检测的时候，一定最好系统地把常见的突变基因都做了，一个是避免不是EGFR突变而存在漏检，第二是把那些耐药基因突变也给筛查一下，如果存在耐药基因突变，使用靶向药物是获益不大的，反而花费很多药物费用。
关于药物选择上，存在EGFR基因突变的患者究竟是选择哪一种靶向药物。一项在台湾开展的入组1122个患者研究表明，厄洛替尼生存获益优于吉非替尼，二者在疾病控制率、中位PFS和中位OS分别为：65.8%和58.9%、4.6个月和3.6个月、10.7个月和9.6个月。二者的区别也不是那么明显，而且厄洛替尼的副作用要比吉非替尼大很多。
如果出现脑转移的非小细胞肺腺癌患者，由于厄洛替尼有更高的血脑屏障透过率，以及更高的血浆暴露浓度，因此特罗凯的透过血脑屏障的比例高于吉非替尼，所以厄洛替尼在脑脊液的浓度最高，靶向聚集于颅内转移灶（见图2）。所以对于脑转移的患者而言，使用厄洛替尼是优选。尽管埃克替尼与厄洛替尼结构类似，但需要每天服用三次、峰谷浓度波动大。而厄洛替尼只需每天一次，在半衰期、治疗浓度、生物利用度上厄洛替尼都是最好的，厄洛替尼的缺陷是副作用相对大一些。


图2：厄洛替尼和吉非替尼的脑脊液浓度、血脑屏障渗透率，可以看出厄洛替尼明显优于吉非替尼，但是吉非替尼也具有入脑能力。
我们来看一篇Plos One研究，这篇研究分析了截止到14年的一些临床研究，对四种EGFR的靶向药物：易瑞沙、特罗凯、凯美钠还是阿法替尼（2992）进行了统计，阿法替尼是第二代EGFR TKI，为不可逆抑制剂，具有EGFR和HER2两个靶点，对于HER2突变导致EGFR TKI耐药的情况尤为适用。作者对相关临床数据进行归纳和预测，结论表明四种TKI靶向药物都具有疗效，但是厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些，但是相对皮疹、腹泻等副作用也大一些，见下图：


图3：四种EGFR TKi的疗效和副作用比较
三、EGFR罕见突变和阿法替尼
吴一龙教授领导的课题组，对中国肺腺癌患者使用阿法替尼的情况进行了研究，发现阿法替尼对于某些类型的EGFR基因罕见突变疗效较好，存在EGFR基因G719X、L861Q和S768I的患者获益较好，但是其他突变类型活性较低。另外阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制不是很好，这部分患者使用阿法替尼还不如使用标准化疗获益较大，因此对于使用第一代EGFR靶向药物超过一年，即更高概率存在T790M突变的患者，谨慎使用阿法替尼，而更应该使用已经获准上市的奥希替尼（AZD9291）。


图4：EGFR基因罕见突变位点使用阿法替尼能更好获益
四、EGFR第一代靶向药物的耐药原因
一般而言，EGFR基因的第一代靶向药物特罗凯、易瑞沙和凯美钠都有耐药时间，耐药的主要原因是产生了T790M突变，该突变概率在60%左右，一般针对该突变位点可以使用已经上市的靶向药物奥希替尼（AZD9291），是阿斯利康公司推出的第三代EGFR TKI，当然也不是所有的耐药原因都是EGFR基因的T790M突变，其他的耐药原因有c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等，还有部分患者转变为了小细胞肺癌，如下图所示。


图5：第一代EGFR TKI获得性耐药的分子机制
对于如何解决EGFR耐药的问题，这个应该是对症下药。下图是笔者参考了一些文献、及大咖的文章整理的应对策略。关键的还是首先找出来耐药的原因，有针对性的使用治疗措施。如果是出现了T790M，则应该使用奥希替尼（AZD9291），如何其他突变导致的耐药则需考虑联合用药，或者参加相应的临床试验，寻找机会入组。


图6：第一代靶向药物耐药原因和应对策略
 
五、奥希替尼（AZD9291）的耐药
奥希替尼是阿斯利康的第三代靶向EGFR-TKI，针对T790M突变导致的耐药有极好的响应率。在两个临床试验中，奥希替尼对于T790M阳性的患者的客观应答率（ORR）分别为57%和61%，2015年11月FDA批准其上市，在美国的治疗费用约合8万人民币一个月，该药还在中国开展临床试验，未获批。不过已经有患者表现出对该药的耐药，经过基因组测序发现，主要的突变位点是EGFR基因上的C797S（见下图）。如果C797S和T790M在不同的染色体上，则称为反式构型，患者可以使用一代和三代EGFR-TKI联合去控制（如特罗凯联合奥希替尼），但是如果患者检测的基因突变显示C797S和T790M在同一染色体上，也就是顺式构型，则目前没有任何靶向药物可以控制，患者可以穿插化疗、抗血管生成的靶向药物，以及适当空窗，等耐药基因丢失后，寄希望之前耐药的靶向药物可以重新复敏。
图7：EGFR基因C797S和T790M的构型决定了后续用药方案
奥希替尼耐药的原因除了C797S之外，还有c-MET扩增，小细胞肺癌转化，下游KRAS或BRAF基因激活等，具体的处理措施与图5的类似。但目前来看，主要的耐药原因还是出现了C797S突变，需要注意的是只有应用二代基因测序技术才能把C797S和T790M的构型给辨别出来，使用ArmsPCR或者数字PCR是不能把构型判断清楚的。一般出现C797S和T790M顺式构型的患者，建议尽量停止一代和三代的联合，避免给肿瘤施加太大的选择压，后续更加棘手。
 
六、关于EAI045的传说
Nature杂志一篇文献表明，在模型老鼠试验里，使用EAI045联合西妥昔单抗（爱必拓）可以控制C797S导致的奥希替尼耐药。该参考文献是我查阅和引用的第十篇参考文献，有兴趣的朋友可以看看。但是除了这篇文献以外，关于EAI045的报道就几乎没有了。而且该文献没有说明C797S和T790M的构型问题，即老鼠身上的C797S与T790M是顺式构型还是反式构型。

图8：EAI045联合爱必拓在老鼠的试验数据
另外我们可以观察到，EAI045单独使用对于老鼠的肿瘤是没有控制作用的（图中的蓝色柱子），不管是不是存在C797S都是这样，只有EAI045联合爱必拓才能展示出老鼠身上的瘤子缩小了，当然这个缩小是不管是否存在C797S，都是可以观察到的（图中的红色柱子），看起来两种靶向药物存在一个累加效应。而且该文献的研究只包含了几只老鼠（EAI045和爱必拓联用的是5只老鼠），这些数据都需要后续进行验证，至于到临床阶段还是有很长的距离。也有传说，该药因为副作用较大被药厂叫停研发了。
总之EAI045值得去关注下，但是也只是需要偶尔关注下。这种化合物距离使用还有很长的距离，不过我自己也很期待EAI045联合爱必拓在患者身上是否有效？针对的是C797S和T790M的那种构型？不过目前好像还没有相关临床试验搞这个研究，也没有可信的数据供参考。
 编者:翱宇
参考文献：
1、Nat Rev Cancer. 2007 Mar;7(3):169-81
2、PLoS One. 2014 Feb12;9(2):e85245
3、Brazilian Journal ofMedical and Biological Research (2014) 47(11): 929-939
4、Cancer ChemotherPharmacol(2012) 70:399–405
5、Yang et al,Lancet Oncol2015 Jun 5;16(7):830-838 
6、Helena A. Yu et al. ClinCancer Res 2013;19:2240-2247
7、Am SocClinOncolEduc Book.2015 : e165–e173.
8、Niederst et al, ClinCancer ReS. 2015 Sep 1;21(17):3924-33
9、Costa, D. 2015. EGFR Exon20 Insertion in Non-Small Cell Lung Cancer. My Cancer Genome.
10、Nature，534，129–132，(02 June 2016).
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转载文章请注明来源公众号及作者

2. 最全梳理EGFR基因突变和对应的靶向药物

一、EGFR基因的突变位点
肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的80%左右。目前，晚期NSCLC的标准治疗为含铂的双药联合化疗。但化疗药物对改善晚期NSCLC患者的生存期方面作用有限。在非小细胞肺腺癌里，EGFR基因的突变频率非常高，尤其是亚裔非吸烟的女性患者。针对EGFR基因的突变位点和相对应的靶向药物也研究的比较清楚。

图1：EGFR基因突变位点及对药物的指导
如上图所示，EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子的非移码缺失突变约占45%，21号外显子的L858R点突变占40-45%，这两种突变被称为常见突变。其他的突变被称为罕见突变。需要注意的EGFR基因有药物敏感突变，也就是突变后可以使用某种靶向药物，也有耐药位点，即突变后对某种靶向药物耐药（如T790M突变就是一个耐药位点，而且占了50%左右的突变频率）。
 
二、EGFR的第一代靶向药物
如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点，也就是19号外显子的非移码缺失，或21号外显子的L858R错义突变，可以考虑使用第一代EGFR靶向药物，也就是吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和埃克替尼（凯美钠）。当然也不是说存在这些基因突变位点就一定有效，也有可能存在其他耐药位点，如下游的KRAS、BRAF等激活突变，以及HER2、c-MET等基因的突变造成旁路激活。因此患者在选择做EGFR基因检测的时候，一定最好系统地把常见的突变基因都做了，一个是避免不是EGFR突变而存在漏检，第二是把那些耐药基因突变也给筛查一下，如果存在耐药基因突变，使用靶向药物是获益不大的，反而花费很多药物费用。
关于药物选择上，存在EGFR基因突变的患者究竟是选择哪一种靶向药物。一项在台湾开展的入组1122个患者研究表明，厄洛替尼生存获益优于吉非替尼，二者在疾病控制率、中位PFS和中位OS分别为：65.8%和58.9%、4.6个月和3.6个月、10.7个月和9.6个月。二者的区别也不是那么明显，而且厄洛替尼的副作用要比吉非替尼大很多。
如果出现脑转移的非小细胞肺腺癌患者，由于厄洛替尼有更高的血脑屏障透过率，以及更高的血浆暴露浓度，因此特罗凯的透过血脑屏障的比例高于吉非替尼，所以厄洛替尼在脑脊液的浓度最高，靶向聚集于颅内转移灶（见图2）。所以对于脑转移的患者而言，使用厄洛替尼是优选。尽管埃克替尼与厄洛替尼结构类似，但需要每天服用三次、峰谷浓度波动大。而厄洛替尼只需每天一次，在半衰期、治疗浓度、生物利用度上厄洛替尼都是最好的，厄洛替尼的缺陷是副作用相对大一些。

图2：厄洛替尼和吉非替尼的脑脊液浓度、血脑屏障渗透率，可以看出厄洛替尼明显优于吉非替尼，但是吉非替尼也具有入脑能力。
我们来看一篇Plos One研究，这篇研究分析了截止到14年的一些临床研究，对四种EGFR的靶向药物：易瑞沙、特罗凯、凯美钠还是阿法替尼（2992）进行了统计，阿法替尼是第二代EGFR TKI，为不可逆抑制剂，具有EGFR和HER2两个靶点，对于HER2突变导致EGFR TKI耐药的情况尤为适用。作者对相关临床数据进行归纳和预测，结论表明四种TKI靶向药物都具有疗效，但是厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些，但是相对皮疹、腹泻等副作用也大一些，见下图：

图3：四种EGFR TKi的疗效和副作用比较
三、EGFR罕见突变和阿法替尼
吴一龙教授领导的课题组，对中国肺腺癌患者使用阿法替尼的情况进行了研究，发现阿法替尼对于某些类型的EGFR基因罕见突变疗效较好，存在EGFR基因G719X、L861Q和S768I的患者获益较好，但是其他突变类型活性较低。另外阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制不是很好，这部分患者使用阿法替尼还不如使用标准化疗获益较大，因此对于使用第一代EGFR靶向药物超过一年，即更高概率存在T790M突变的患者，谨慎使用阿法替尼，而更应该使用已经获准上市的奥希替尼（AZD9291）。

图4：EGFR基因罕见突变位点使用阿法替尼能更好获益
四、EGFR第一代靶向药物的耐药原因
一般而言，EGFR基因的第一代靶向药物特罗凯、易瑞沙和凯美钠都有耐药时间，耐药的主要原因是产生了T790M突变，该突变概率在60%左右，一般针对该突变位点可以使用已经上市的靶向药物奥希替尼（AZD9291），是阿斯利康公司推出的第三代EGFR TKI，当然也不是所有的耐药原因都是EGFR基因的T790M突变，其他的耐药原因有c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等，还有部分患者转变为了小细胞肺癌，如下图所示。

图5：第一代EGFR TKI获得性耐药的分子机制
对于如何解决EGFR耐药的问题，这个应该是对症下药。下图是笔者参考了一些文献、及大咖的文章整理的应对策略。关键的还是首先找出来耐药的原因，有针对性的使用治疗措施。如果是出现了T790M，则应该使用奥希替尼（AZD9291），如何其他突变导致的耐药则需考虑联合用药，或者参加相应的临床试验，寻找机会入组。

图6：第一代靶向药物耐药原因和应对策略
 
五、奥希替尼（AZD9291）的耐药
奥希替尼是阿斯利康的第三代靶向EGFR-TKI，针对T790M突变导致的耐药有极好的响应率。在两个临床试验中，奥希替尼对于T790M阳性的患者的客观应答率（ORR）分别为57%和61%，2015年11月FDA批准其上市，在美国的治疗费用约合8万人民币一个月，该药还在中国开展临床试验，未获批。不过已经有患者表现出对该药的耐药，经过基因组测序发现，主要的突变位点是EGFR基因上的C797S（见下图）。如果C797S和T790M在不同的染色体上，则称为反式构型，患者可以使用一代和三代EGFR-TKI联合去控制（如特罗凯联合奥希替尼），但是如果患者检测的基因突变显示C797S和T790M在同一染色体上，也就是顺式构型，则目前没有任何靶向药物可以控制，患者可以穿插化疗、抗血管生成的靶向药物，以及适当空窗，等耐药基因丢失后，寄希望之前耐药的靶向药物可以重新复敏。
图7：EGFR基因C797S和T790M的构型决定了后续用药方案
奥希替尼耐药的原因除了C797S之外，还有c-MET扩增，小细胞肺癌转化，下游KRAS或BRAF基因激活等，具体的处理措施与图5的类似。但目前来看，主要的耐药原因还是出现了C797S突变，需要注意的是只有应用二代基因测序技术才能把C797S和T790M的构型给辨别出来，使用ArmsPCR或者数字PCR是不能把构型判断清楚的。一般出现C797S和T790M顺式构型的患者，建议尽量停止一代和三代的联合，避免给肿瘤施加太大的选择压，后续更加棘手。
 
六、关于EAI045的传说
Nature杂志一篇文献表明，在模型老鼠试验里，使用EAI045联合西妥昔单抗（爱必拓）可以控制C797S导致的奥希替尼耐药。该参考文献是我查阅和引用的第十篇参考文献，有兴趣的朋友可以看看。但是除了这篇文献以外，关于EAI045的报道就几乎没有了。而且该文献没有说明C797S和T790M的构型问题，即老鼠身上的C797S与T790M是顺式构型还是反式构型。
图8：EAI045联合爱必拓在老鼠的试验数据
另外我们可以观察到，EAI045单独使用对于老鼠的肿瘤是没有控制作用的（图中的蓝色柱子），不管是不是存在C797S都是这样，只有EAI045联合爱必拓才能展示出老鼠身上的瘤子缩小了，当然这个缩小是不管是否存在C797S，都是可以观察到的（图中的红色柱子），看起来两种靶向药物存在一个累加效应。而且该文献的研究只包含了几只老鼠（EAI045和爱必拓联用的是5只老鼠），这些数据都需要后续进行验证，至于到临床阶段还是有很长的距离。也有传说，该药因为副作用较大被药厂叫停研发了。
总之EAI045值得去关注下，但是也只是需要偶尔关注下。这种化合物距离使用还有很长的距离，不过我自己也很期待EAI045联合爱必拓在患者身上是否有效？针对的是C797S和T790M的那种构型？不过目前好像还没有相关临床试验搞这个研究，也没有可信的数据供参考。
 编者：翱宇
参考文献：
1、Nat Rev Cancer. 2007 Mar;7(3):169-81
2、PLoS One. 2014 Feb12;9(2):e85245
3、Brazilian Journal ofMedical and Biological Research (2014) 47(11): 929-939
4、Cancer ChemotherPharmacol(2012) 70:399–405
5、Yang et al,Lancet Oncol2015 Jun 5;16(7):830-838 
6、Helena A. Yu et al. ClinCancer Res 2013;19:2240-2247
7、Am SocClinOncolEduc Book.2015 : e165–e173.
8、Niederst et al, ClinCancer ReS. 2015 Sep 1;21(17):3924-33
9、Costa, D. 2015. EGFR Exon20 Insertion in Non-Small Cell Lung Cancer. My Cancer Genome.
10、Nature，534，129–132，(02 June 2016).
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3. EGFR基因扩增与EGFR基因突变有何区别，哪种类型对靶向药物更敏感？

你好，EGFR基因扩增是通过实验手段如PCR使基因的拷贝数选择性增加,扩增基因的核苷酸序列与(模板)原始序列相同.EGFR突变是基因复制过程中出现基因氨基酸缺失插入点突变等,核苷酸序列与(模板)原始序列不同.EGFR突变一般为点突变突变主要发生在18－21外显子.针对EGFR及其下游信号转导通路相关生物分子的研究及药物开发己成为研究热点,在结直肠癌分子靶向治疗方面,最具代表性的药物当属抗EGFR单克隆抗体(单抗)如西妥昔单抗和帕尼单抗----资料来源于博士论文EGFR信号转导通路中的基因突变对转移性结直肠癌患者预后的影响.不同类型疾病不同基因突变位点靶向药物可能不同.【摘要】
EGFR基因扩增与EGFR基因突变有何区别，哪种类型对靶向药物更敏感？【提问】
你好，EGFR基因扩增是通过实验手段如PCR使基因的拷贝数选择性增加,扩增基因的核苷酸序列与(模板)原始序列相同.EGFR突变是基因复制过程中出现基因氨基酸缺失插入点突变等,核苷酸序列与(模板)原始序列不同.EGFR突变一般为点突变突变主要发生在18－21外显子.针对EGFR及其下游信号转导通路相关生物分子的研究及药物开发己成为研究热点,在结直肠癌分子靶向治疗方面,最具代表性的药物当属抗EGFR单克隆抗体(单抗)如西妥昔单抗和帕尼单抗----资料来源于博士论文EGFR信号转导通路中的基因突变对转移性结直肠癌患者预后的影响.不同类型疾病不同基因突变位点靶向药物可能不同.【回答】

4. EGFR基因扩增与EGFR基因突变有何区别，哪种类型对靶向药物更敏感？

肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的80%左右。目前，晚期NSCLC的标准治疗为含铂的双药联合化疗。但化疗药物对改善晚期NSCLC患者的生存期方面作用有限。在非小细胞肺腺癌里，EGFR基因的突变频率非常高，尤其是亚裔非吸烟的女性患者。针对EGFR基因的突变位点和相对应的靶向药物也研究的比较清楚。
 

如上图所示，EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子的非移码缺失突变约占45%，21号外显子的L858R点突变占40-45%，这两种突变被称为常见突变。其他的突变被称为罕见突变。需要注意的EGFR基因有药物敏感突变，也就是突变后可以使用某种靶向药物，也有耐药位点，即突变后对某种靶向药物耐药（如T790M突变就是一个耐药位点，而且占了50%左右的突变频率）。
 

二、EGFR的第一代靶向药物
 

如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点，也就是19号外显子的非移码缺失，或21号外显子的L858R错义突变，可以考虑使用第一代EGFR靶向药物，也就是吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和埃克替尼（凯美钠）。当然也不是说存在这些基因突变位点就一定有效，也有可能存在其他耐药位点，如下游的KRAS、BRAF等激活突变，以及HER2、c-MET等基因的突变造成旁路激活。因此患者在选择做EGFR基因检测的时候，一定最好系统地把常见的突变基因都做了，一个是避免不是EGFR突变而存在漏检，第二是把那些耐药基因突变也给筛查一下，如果存在耐药基因突变，使用靶向药物是获益不大的，反而花费很多药物费用。
 

如果出现脑转移的非小细胞肺腺癌患者，由于厄洛替尼有更高的血脑屏障透过率，以及更高的血浆暴露浓度，因此特罗凯的透过血脑屏障的比例高于吉非替尼，所以厄洛替尼在脑脊液的浓度最高，靶向聚集于颅内转移灶（见图2）。所以对于脑转移的患者而言，使用厄洛替尼是优选。尽管埃克替尼与厄洛替尼结构类似，但需要每天服用三次、峰谷浓度波动大。而厄洛替尼只需每天一次，在半衰期、治疗浓度、生物利用度上厄洛替尼都是最好的，厄洛替尼的缺陷是副作用相对大一些。
 

图2：厄洛替尼和吉非替尼的脑脊液浓度、血脑屏障渗透率，可以看出厄洛替尼明显优于吉非替尼，但是吉非替尼也具有入脑能力。
 

另外一篇PlosOne研【摘要】
EGFR基因扩增与EGFR基因突变有何区别，哪种类型对靶向药物更敏感？【提问】
肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的80%左右。目前，晚期NSCLC的标准治疗为含铂的双药联合化疗。但化疗药物对改善晚期NSCLC患者的生存期方面作用有限。在非小细胞肺腺癌里，EGFR基因的突变频率非常高，尤其是亚裔非吸烟的女性患者。针对EGFR基因的突变位点和相对应的靶向药物也研究的比较清楚。
 

如上图所示，EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子的非移码缺失突变约占45%，21号外显子的L858R点突变占40-45%，这两种突变被称为常见突变。其他的突变被称为罕见突变。需要注意的EGFR基因有药物敏感突变，也就是突变后可以使用某种靶向药物，也有耐药位点，即突变后对某种靶向药物耐药（如T790M突变就是一个耐药位点，而且占了50%左右的突变频率）。
 

二、EGFR的第一代靶向药物
 

如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点，也就是19号外显子的非移码缺失，或21号外显子的L858R错义突变，可以考虑使用第一代EGFR靶向药物，也就是吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和埃克替尼（凯美钠）。当然也不是说存在这些基因突变位点就一定有效，也有可能存在其他耐药位点，如下游的KRAS、BRAF等激活突变，以及HER2、c-MET等基因的突变造成旁路激活。因此患者在选择做EGFR基因检测的时候，一定最好系统地把常见的突变基因都做了，一个是避免不是EGFR突变而存在漏检，第二是把那些耐药基因突变也给筛查一下，如果存在耐药基因突变，使用靶向药物是获益不大的，反而花费很多药物费用。
 

如果出现脑转移的非小细胞肺腺癌患者，由于厄洛替尼有更高的血脑屏障透过率，以及更高的血浆暴露浓度，因此特罗凯的透过血脑屏障的比例高于吉非替尼，所以厄洛替尼在脑脊液的浓度最高，靶向聚集于颅内转移灶（见图2）。所以对于脑转移的患者而言，使用厄洛替尼是优选。尽管埃克替尼与厄洛替尼结构类似，但需要每天服用三次、峰谷浓度波动大。而厄洛替尼只需每天一次，在半衰期、治疗浓度、生物利用度上厄洛替尼都是最好的，厄洛替尼的缺陷是副作用相对大一些。
 

图2：厄洛替尼和吉非替尼的脑脊液浓度、血脑屏障渗透率，可以看出厄洛替尼明显优于吉非替尼，但是吉非替尼也具有入脑能力。
 

另外一篇PlosOne研【回答】

5. egfr基因突变靶向药，egfr靶向药物有哪些

虽然现在的生活水平有所提高，但是也经常会出现许多奇奇怪怪的疾病，而在如今的生活中，肺癌症是大家都很关注的一个话题，都会想要知道具体治疗的靶向药物，下面一起来了解一下egfr基因突变靶向药，egfr靶向药物有哪些？
   
      
   
    egfr靶向药物一般有吉非替尼、盐酸埃克替尼、厄洛替尼以及阿法替尼等，也包括奥西替尼等各种靶向药物，在使用靶向药物治疗时，首先要到医院做基因检测。
   
    肺癌发生的基因有十几种，在使用靶向药物治疗时，首先要做基因检测，主要是为了帮助病人选对合适的靶向药物来治疗，也叫做对症下药，但是现在的医疗水平有所提高，基因检测的技术也在不断的精进，并不是除了传统的病理组织切片可以做基因检测，现在的血液样本也可以进行基因检测。
   
    现在有许多的肺癌病人，在医生科学的指导以及精准的医疗指导下，合理的进行药物调换，能有效的延长生存期，也可以长期带瘤生存下来，也会把肺癌变成慢性病的梦想在进一步的慢慢实现，所以在治疗时一定要保持积极的心态。

6. egfr突变丰度值达到多少适合靶向，EGFR药物有哪些

闻癌色变，癌症是所有人都害怕的一个病症，患上癌症会给身体带来痛苦，也会给家庭带来比较沉重的负担，不过在确诊患上癌症之初，可以通过基因测序以及相关的检查，然后服用靶向药物来治疗。那么egfr突变丰度值达到多少适合靶向，EGFR药物有哪些？
   
      
   
    egfr突变丰度值受性别、年龄、体表面积，生活状态及测量方法等影响会有所不同，所以男性130ml/min算高了适合靶向，女的是120ml/min适合靶向。通常检测到egfr突变时，就需要服用靶向药物来治疗，以避免风度值越来越高，给治疗带来难度，也会给身体的健康带来损伤，影响到治疗的效果。EGFR药物有厄罗替尼、吉非替尼、阿法替尼和埃克替尼等药物，针对于不同阶段，可以选择不同的药物来做治疗。
   
    一般在治疗晚期非小细胞肺癌可以选用吉非替尼和厄洛替尼的药物来缓解，能够阻断病情的发展，对癌细胞可以起到抑制的作用，如果出现了耐药性之后，可以改用奥西替尼，效果比较理想，但是价格可能会每个月需要15000元以上的费用。
   
    在患上癌症之后，除了服用靶向药物之外，还需要保持良好的心情以及合理的膳食，能够达到抑制病情的作用，可以起到延长生命时间的效果。

7. 首次发现EGFR基因突变是吉非替尼疗效预测因子的临床研究为:

生物分子标志物指导下的一线治疗模式转变是未来的发展趋势。目前，表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是预测埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼为代表的EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗效的重要标志物，检测EGFR基因状态已成为初治的肺癌（NSCLC）患者个体化靶向治疗的重要依据。EGFR突变作为晚期NSCLC治疗重要的疗效预测因子，EGFR突变检测成为临床诊疗中重要的参考依据，欧洲、日本及我国研究者相继出台了关于肺癌EGFR突变检测的共识或指南，用于指导临床实践。研究者也在探索更为敏感和有效的方法用于检测EGFR突变，也积极寻找可行的标本用于替代无法获取的肿瘤组织。【摘要】
首次发现EGFR基因突变是吉非替尼疗效预测因子的临床研究为:【提问】
生物分子标志物指导下的一线治疗模式转变是未来的发展趋势。目前，表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是预测埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼为代表的EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗效的重要标志物，检测EGFR基因状态已成为初治的肺癌（NSCLC）患者个体化靶向治疗的重要依据。EGFR突变作为晚期NSCLC治疗重要的疗效预测因子，EGFR突变检测成为临床诊疗中重要的参考依据，欧洲、日本及我国研究者相继出台了关于肺癌EGFR突变检测的共识或指南，用于指导临床实践。研究者也在探索更为敏感和有效的方法用于检测EGFR突变，也积极寻找可行的标本用于替代无法获取的肿瘤组织。【回答】

8. 新选择！　EGFR晚期肺癌一线双标靶可延缓肿瘤恶化

 新选择！ EGFR晚期肺癌一线双标靶可延缓肿瘤恶化
  以往晚期肺癌从确诊至病逝，可能只有几个月；随着治疗药物的精进，让癌友重燃希望！一名60多岁的吴姓妇人，去年6月突然咳嗽不止，且会头晕头痛，以为只是感冒，至住家附近诊所就医，但症状持续恶化，进一步到大医院就医，确诊为晚期肺腺癌，且已脑转移。透过基因检测，发现她是罹患EGFR 基因突变的肺腺癌；而在接受双标靶药物治疗一年多，肺部脑部肿瘤明显变小，目前已可和家人一起出游。
    基因突变肺癌脑转移患者新福音  
  这位妇人有呼吸急速易喘症状，且单侧手脚无力类似中风，家人立即将其送至急诊，经影像学检查证实，她罹患晚期肺腺癌且已脑转移。台大医院新竹分院内科部主任柯政昌医师指出，以往这类患者只能接受化疗、电疗，现在透过基因检测，若是EGFR 基因突变的肺腺癌，可使用口服标靶药物，甚至是双标靶药物；双标靶药物与单用口服标靶药物相较，可以延缓6至8个月无疾病恶化期，还能降低脑转移风险，如果已经脑转移，则能控制脑部肿瘤生长。
  双标靶药物包括口服标靶药物、针剂型的血管新生抑制剂标靶药物，柯政昌医师解释，后者可直接攻击肿瘤血管接受器，血管无法持续供应养分给肿瘤，就能饿死肿瘤。临床发现，如果只使用口服标靶药物，因为抗药性缘故，大概10个月后肿瘤就不受控制，无疾病恶化期平均约9.7个月，但合并针剂型血管新生抑制剂标靶药物，则无疾病恶化期平均可达16个月。
   
    双标靶治疗让无恶化存活期有机会长达一年半  
  如果属于EGFR基因突变中exon 19缺失的晚期肺癌患者，双标靶药物的治疗效果更好，柯政昌医师进一步指出，相较于单标靶药物，双标靶治疗可再延缓8个月不恶化，使病人的无疾病恶化期达到18个月。此外，双标靶药物还能有效减缓脑转移风险，研究显示，使用双标靶治疗，超过9成病人成功控制脑内肿瘤生长，只有不到2成病人发生脑转移。
  这位吴姓妇人接受双标靶药物治疗一年多，肺部脑部肿瘤明显变小，持续回诊，病情稳定，走路不再气喘嘘嘘，已可以跟家人一起出游。除了治疗效果明显之外，与单标靶药物相较，使用双标靶治疗，癌友在生活品质上并无太大差异，常较发生的高血压副作用，可以被妥善控制。不过，目前健保仅给付口服标靶药物，针剂标靶药物则需自费。
    医师吁：40岁以上民众应定期肺部检查  
  柯政昌医师表示，多年来，肺癌稳居国人10大癌症之首，每年夺走1万3000多人性命，主要原因在于超过一半癌友确诊时都已到了晚期，转移至脑部、骨头、肝脏等器官。空污问题越来越严重，建议40岁以上民众，应该定期接受胸部低剂量电脑断层扫描，提早发现，提早治疗。
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